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Regolazione dell'espressione genica

Tutte le cellule di un organismo possiedono lo stesso genoma, eppure si specializzano: ciò è possibile perché l'espressione dei geni è finemente regolata, accesa o spenta in funzione delle necessità della cellula e dell'ambiente. In questo appunto si studiano i meccanismi di controllo nei procarioti (il modello dell'operone di Jacob e Monod) e la regolazione assai più articolata degli eucarioti, che agisce su più livelli — dalla struttura della cromatina ai fattori di trascrizione, fino ai controlli post-trascrizionali, traduzionali e post-traduzionali — collegando infine la regolazione genica all'epigenetica, al differenziamento cellulare e allo sviluppo.

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Profilo d’esame

Comprendere come l'espressione differenziale dei geni determini la specializzazione cellulareEffettuare connessioni tra regolazione genica, sviluppo e malattieInterpretare modelli di regolazione dell'attività dei geni

Operatori:spiegadescriviconfrontaanalizzaillustrainterpretagiustifica

livello base

In tutti i licei si richiede di comprendere il significato della regolazione genica, il modello dell'operone batterico e i principali livelli di controllo negli eucarioti, collegandoli al differenziamento cellulare.

livello avanzato

Nel Liceo Scientifico e nell'opzione Scienze Applicate si approfondiscono i meccanismi molecolari (enhancer e fattori di trascrizione, modificazioni della cromatina, splicing alternativo, RNA non codificanti) e i loro nessi con epigenetica, sviluppo e patologie come il cancro.

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Inhalt · 4 sezioni

Regolazione dell'espressione genica

La regolazione genica nei procarioti: gli operoni#

StandardOSA-scienze-naturali-regolazione-genica — modello dell'operone (Jacob e Monod)

I batteri vivono in ambienti mutevoli e devono adattare rapidamente il proprio metabolismo alle risorse disponibili: per questo non sintetizzano di continuo tutti gli enzimi possibili, ma producono soltanto le proteine necessarie in un dato momento. Il principale meccanismo che rende possibile questa economia è la regolazione della trascrizione mediante operoni, descritta per la prima volta da François Jacob e Jacques Monod nel batterio «Escherichia coli» (premio Nobel 1965).

Un operone è un'unità funzionale di geni procariotici controllata in modo coordinato. È costituito da un promotore (la sequenza dove si lega l'RNA polimerasi), da un operatore (una breve sequenza di DNA che funge da interruttore) e da un gruppo di geni strutturali contigui che codificano enzimi di una stessa via metabolica e che vengono trascritti insieme in un unico mRNA policistronico. Su questo sistema agisce una proteina regolatrice, il repressore, prodotta da un gene regolatore situato altrove.

L'operone «lac» governa la digestione del lattosio ed è un operone inducibile: normalmente è spento perché il repressore, attivo, è legato all'operatore e impedisce all'RNA polimerasi di trascrivere. Quando è presente lattosio, un suo derivato (l'allolattosio) funge da induttore: si lega al repressore, ne modifica la forma (effetto allosterico) e lo stacca dall'operatore, così la trascrizione degli enzimi che metabolizzano il lattosio può avvenire. È un controllo negativo, perché la proteina regolatrice spegne i geni.

L'operone «trp» governa invece la sintesi dell'amminoacido triptofano ed è un operone reprimibile: di norma è acceso, perché il repressore da solo è inattivo e non si lega all'operatore. Quando il triptofano è abbondante, esso agisce da corepressore: si lega al repressore attivandolo, e il complesso si attacca all'operatore bloccando la trascrizione. La cellula smette così di produrre l'enzima per fabbricare un amminoacido già disponibile. Inducibile e reprimibile sono dunque due risposte logicamente speculari (Fig. 1).

Operone lac (inducibile) e operone trp (reprimibile) a confronto

Esempio svolto

L'operone lac in presenza e in assenza di lattosio

Una coltura di «E. coli» viene trasferita da un terreno privo di lattosio a un terreno che contiene lattosio come unica fonte di carbonio. Descrivi che cosa accade all'operone lac nelle due condizioni e prevedi se gli enzimi per il metabolismo del lattosio verranno prodotti.

Condizione iniziale (assenza di lattosio)
Il repressore è nella sua forma attiva e si lega all'operatore. L'RNA polimerasi, pur potendo legarsi al promotore, è bloccata: i geni strutturali non vengono trascritti.
Arrivo del lattosio
Una piccola quota di lattosio è convertita in allolattosio, l'induttore.
Inattivazione del repressore
L'allolattosio si lega al repressore modificandone la conformazione (effetto allosterico); il repressore perde affinità per l'operatore e se ne stacca.
Trascrizione
Con l'operatore libero, l'RNA polimerasi trascrive i geni strutturali in un mRNA policistronico, poi tradotto negli enzimi del metabolismo del lattosio.

Risultato: Senza lattosio l'operone è SPENTO (nessun enzima prodotto); in presenza di lattosio l'operone si ACCENDE e gli enzimi vengono sintetizzati. L'operone lac è quindi inducibile, regolato da un controllo negativo.

Errori frequenti

Confondere il gene regolatore (che codifica il repressore ed è esterno all'operone) con l'operatore (una sequenza di DNA che non viene tradotta, semplice sito di legame).
Affermare che il lattosio «attiva» direttamente i geni: in realtà esso (tramite l'allolattosio) inattiva il repressore — il controllo dell'operone lac è negativo, non positivo.

Ripasso attivo

Spiega, confrontandoli, il funzionamento dell'operone lac e dell'operone trp, indicando per ciascuno lo stato di default (acceso/spento), la molecola segnale e il suo effetto sul repressore, e motiva perché questa logica risulti vantaggiosa per il batterio.

Richiamo attivo

Ricorda i punti chiave — poi rivela.

Fonti: Indicazioni Nazionali per i Licei (DPR 89/2010, DM 211/2010) — Obiettivi Specifici di Apprendimento (Ministero dell'Istruzione e del Merito (MIM))

La regolazione genica negli eucarioti: i livelli di controllo#

StandardOSA-scienze-naturali-regolazione-genica — meccanismi di regolazione genica negli eucarioti (trascrizionale, post-trascrizionale, traduzionale, post-traduzionale)

Negli eucarioti la regolazione dell'espressione genica è molto più complessa che nei procarioti, perché il DNA è racchiuso nel nucleo, è organizzato in cromatina ed è enormemente più abbondante, e perché un organismo pluricellulare deve produrre cellule diverse a partire dallo stesso genoma. Il controllo non avviene in un solo punto, ma è distribuito lungo tutto il percorso che porta dal gene alla proteina funzionante: si parla perciò di livelli di regolazione.

Il primo e più importante è il controllo trascrizionale, che stabilisce se e quanto un gene viene trascritto. Esso dipende dall'accessibilità della cromatina e dall'azione dei fattori di trascrizione che si legano al promotore e a sequenze regolatrici dette enhancer (potenziatori) o silencer (silenziatori), anche molto distanti dal gene. È il livello energeticamente più conveniente, perché blocca l'espressione alla sorgente.

Seguono i controlli post-trascrizionali, che agiscono sull'RNA appena trascritto: la maturazione dell'mRNA (capping, poliadenilazione e soprattutto splicing) e, in particolare, lo splicing alternativo, grazie al quale da un solo gene, combinando in modi diversi gli esoni, si possono ottenere più mRNA e quindi più proteine differenti. Si aggiungono il controllo del trasporto dell'mRNA dal nucleo al citoplasma e quello della sua stabilità (cioè la durata della sua vita).

Infine intervengono il controllo traduzionale, che regola quanto attivamente un mRNA viene tradotto dai ribosomi, e il controllo post-traduzionale, che agisce sulla proteina già sintetizzata mediante ripiegamento, tagli, modificazioni chimiche (per esempio la fosforilazione) o degradazione mirata. La cellula dispone così di numerosi «interruttori» in serie, che le permettono un controllo estremamente fine e reversibile (Fig. 2).

I livelli di regolazione genica eucariotica lungo il flusso DNA -> proteina

Esempio svolto

Stessa proteina, due cellule diverse: dove si interviene?

Un gene è presente, identico, sia in una cellula muscolare sia in un neurone, ma la corrispondente proteina è abbondante nel muscolo e assente nel neurone. Indica a quale livello di regolazione è più probabile che agisca questa differenza e spiega il ragionamento.

Premessa
Le due cellule hanno lo stesso genoma: la differenza non sta nei geni posseduti, ma in quali geni sono espressi.
Localizzare il controllo principale
Il livello più efficiente ed economico è quello trascrizionale: spegnere il gene alla sorgente evita di produrre RNA e proteina inutili.
Meccanismo plausibile
Nel neurone la cromatina del gene è probabilmente compatta (poco accessibile) e/o mancano i fattori di trascrizione attivatori; nel muscolo la cromatina è aperta e i fattori specifici sono presenti.
Conferma logica
Se la differenza riguardasse solo la traduzione, l'mRNA sarebbe comunque presente in entrambe; l'assenza completa della proteina in un tipo cellulare punta a un controllo a monte.

Risultato: La differenza è spiegata in primo luogo da una regolazione a livello trascrizionale (accessibilità della cromatina e fattori di trascrizione specifici del tipo cellulare), il livello di controllo principale negli eucarioti.

Errori frequenti

Pensare che, come nei batteri, la regolazione eucariotica avvenga in un unico punto: negli eucarioti è invece scaglionata su più livelli successivi.
Confondere lo splicing (normale rimozione degli introni) con lo splicing alternativo (montaggio variabile degli esoni che genera proteine diverse dallo stesso gene).

Ripasso attivo

Illustra i diversi livelli a cui può essere regolata l'espressione genica in una cellula eucariotica, dal DNA alla proteina funzionante, spiegando per ciascun livello almeno un meccanismo e indicando perché un controllo multilivello sia vantaggioso.

Richiamo attivo

Ricorda i punti chiave — poi rivela.

Fonti: Indicazioni Nazionali per i Licei (DPR 89/2010, DM 211/2010) — Obiettivi Specifici di Apprendimento (Ministero dell'Istruzione e del Merito (MIM))

Cromatina, istoni e fattori di trascrizione#

VertiefungOSA-scienze-naturali-regolazione-genica — ruolo della cromatina, degli istoni e dei fattori di trascrizione; promotori, enhancer

Negli eucarioti il DNA non è nudo, ma avvolto attorno a proteine basiche dette istoni, formando i nucleosomi: il filamento di DNA si avvolge per circa due giri attorno a un nucleo di otto istoni, e l'insieme costituisce la cromatina. Il grado di compattazione della cromatina è esso stesso un potente strumento di regolazione, perché determina se l'RNA polimerasi e i fattori di trascrizione possono raggiungere il DNA.

Si distinguono due stati: l'eucromatina, poco condensata e accessibile, dove i geni possono essere trascritti (cromatina «aperta»), e l'eterocromatina, fortemente compattata e trascrizionalmente inattiva (cromatina «chiusa»). Il passaggio tra i due stati è dinamico e dipende da modificazioni chimiche degli istoni — per esempio l'acetilazione delle code istoniche tende ad aprire la cromatina e a favorire la trascrizione, mentre altre modificazioni la chiudono.

Quando la cromatina è accessibile, la trascrizione dei geni eucariotici richiede l'intervento dei fattori di trascrizione: proteine che riconoscono e legano sequenze specifiche di DNA. I fattori generali si assemblano sul promotore e permettono il posizionamento dell'RNA polimerasi II; i fattori specifici (attivatori e repressori) modulano l'intensità della trascrizione e ne assicurano la selettività rispetto al tipo cellulare e al momento.

Un ruolo decisivo spetta agli enhancer (potenziatori), sequenze regolatrici che possono trovarsi a migliaia di basi di distanza dal gene, anche a monte o a valle: gli attivatori legati all'enhancer entrano in contatto con il complesso del promotore grazie al ripiegamento del DNA su sé stesso (formazione di un'ansa). Esistono inoltre i silencer, che reprimono la trascrizione. La combinazione specifica dei fattori presenti in una data cellula determina il suo particolare profilo di espressione genica (Fig. 3).

Cromatina aperta e chiusa; enhancer che agisce per ripiegamento del DNA

Esempio svolto

Acetilazione degli istoni e attivazione di un gene

In una cellula, le code istoniche dei nucleosomi che impacchettano un certo gene vengono acetilate. Spiega quale effetto ci si attende sulla struttura della cromatina e sulla trascrizione di quel gene, e come questo si inserisce nel controllo trascrizionale.

Stato di partenza
Il gene è impacchettato in nucleosomi; se la cromatina è condensata (eterocromatina), il DNA è poco accessibile e la trascrizione è bassa o nulla.
Effetto dell'acetilazione
L'aggiunta di gruppi acetile alle code istoniche riduce l'interazione tra istoni e DNA, allentando l'avvolgimento e rendendo la cromatina più aperta (verso l'eucromatina).
Conseguenza sull'accessibilità
Con la cromatina aperta, promotore ed enhancer diventano accessibili ai fattori di trascrizione e all'RNA polimerasi II.
Esito trascrizionale
Il reclutamento dei fattori attivatori e dell'RNA polimerasi favorisce l'avvio della trascrizione: il gene viene espresso più intensamente.

Risultato: L'acetilazione degli istoni apre la cromatina e favorisce la trascrizione del gene: è un esempio di controllo trascrizionale mediato dalla modificazione degli istoni.

Errori frequenti

Ritenere che gli istoni servano solo a impacchettare il DNA: in realtà, attraverso le loro modificazioni chimiche, partecipano attivamente alla regolazione della trascrizione.
Pensare che un enhancer debba trovarsi accanto al promotore: può essere molto distante e agire grazie al ripiegamento del DNA.

Ripasso attivo

Analizza il ruolo della struttura della cromatina e dei fattori di trascrizione nel controllo trascrizionale eucariotico, spiegando la differenza tra eucromatina ed eterocromatina e illustrando come un enhancer possa influenzare un gene anche da grande distanza.

Richiamo attivo

Ricorda i punti chiave — poi rivela.

Fonti: Indicazioni Nazionali per i Licei (DPR 89/2010, DM 211/2010) — Obiettivi Specifici di Apprendimento (Ministero dell'Istruzione e del Merito (MIM))

Epigenetica e differenziamento cellulare#

VertiefungOSA-scienze-naturali-regolazione-genica — cenni di epigenetica (metilazione del DNA, modificazione degli istoni), RNA non codificanti; differenziamento e sviluppo

L'epigenetica studia le variazioni dell'espressione genica che si trasmettono alle cellule figlie senza modificare la sequenza del DNA: non cambiano le «lettere» del gene, ma il modo in cui il gene viene letto o silenziato. I principali meccanismi epigenetici sono la metilazione del DNA, le modificazioni degli istoni e l'azione di alcuni RNA non codificanti; insieme costituiscono una sorta di «memoria» chimica della cellula.

La metilazione del DNA consiste nell'aggiunta di gruppi metile, tipicamente alle citosine situate in regioni ricche di sequenze CG vicino ai promotori. In generale, un'estesa metilazione del promotore è associata al silenziamento del gene: la marcatura ostacola il legame dei fattori di trascrizione e favorisce la chiusura della cromatina. Le modificazioni degli istoni (acetilazione, metilazione e altre) compongono insieme un vero e proprio «codice istonico» che orienta l'attività dei geni.

Accanto a questi meccanismi agiscono gli RNA non codificanti: molecole di RNA che non vengono tradotte in proteine ma svolgono funzioni regolatrici. I microRNA (miRNA), per esempio, si appaiano a mRNA bersaglio e ne bloccano la traduzione o ne promuovono la degradazione (controllo post-trascrizionale); altri RNA lunghi non codificanti partecipano al rimodellamento della cromatina. La regolazione genica non è quindi affidata solo alle proteine.

La conseguenza biologica più rilevante di tutto ciò è il differenziamento cellulare: durante lo sviluppo, cellule che possiedono lo stesso genoma attivano insiemi diversi di geni e diventano stabilmente tipi cellulari distinti (neuroni, cellule muscolari, epatociti). L'espressione differenziale dei geni — orientata da fattori di trascrizione, stati della cromatina e marcature epigenetiche — spiega come da un'unica cellula uovo si formi un organismo complesso; alterazioni di questi controlli sono inoltre coinvolte in molte malattie, tra cui il cancro (Fig. 4).

Dallo stesso genoma a tipi cellulari diversi: regolazione e differenziamento

Esempio svolto

Stesso genoma, identità cellulari diverse

Dimostra, con un ragionamento basato sulla regolazione genica, come da un'unica cellula uovo si possano originare tipi cellulari profondamente diversi (per esempio un neurone e una cellula muscolare), pur avendo tutte le cellule lo stesso DNA.

Punto di partenza
Lo zigote e tutte le cellule che ne derivano per mitosi contengono lo stesso genoma: la diversità non può derivare da geni diversi.
Espressione differenziale
In ciascun tipo cellulare viene espresso un sottoinsieme specifico di geni, mentre gli altri restano spenti: è l'espressione differenziale dei geni.
Meccanismi che la determinano
Fattori di trascrizione specifici, stati diversi della cromatina (eucromatina/eterocromatina) e marcature epigenetiche (metilazione del DNA, modificazioni degli istoni) selezionano i geni attivi in ogni cellula.
Stabilità ed ereditarietà cellulare
Le marcature epigenetiche si trasmettono alle cellule figlie, rendendo stabile e duraturo lo stato differenziato di ciascun tipo cellulare.

Risultato: Il differenziamento cellulare è il risultato dell'espressione differenziale dei geni, guidata da fattori di trascrizione, struttura della cromatina e meccanismi epigenetici: lo stesso genoma viene «letto» in modo diverso in cellule diverse.

Errori frequenti

Confondere le modificazioni epigenetiche con le mutazioni: l'epigenetica NON cambia la sequenza del DNA, mentre una mutazione sì.
Dire che cellule diverse di uno stesso organismo hanno geni diversi: hanno lo stesso genoma ma esprimono geni diversi (espressione differenziale).

Ripasso attivo

Spiega che cosa si intende per regolazione epigenetica, descrivendo metilazione del DNA e modificazione degli istoni, e collega tali meccanismi al differenziamento cellulare, giustificando come cellule con lo stesso DNA possano diventare tipi cellulari diversi.

Richiamo attivo

Ricorda i punti chiave — poi rivela.

Fonti: Indicazioni Nazionali per i Licei (DPR 89/2010, DM 211/2010) — Obiettivi Specifici di Apprendimento (Ministero dell'Istruzione e del Merito (MIM))

Riferimenti e fonti

Fonti

Ministero dell'Istruzione e del Merito (MIM)

Indicazioni Nazionali per i Licei (DPR 89/2010, DM 211/2010) — Obiettivi Specifici di Apprendimento

Regolazione dell'espressione genica

Punti chiave

L'operone lac in presenza e in assenza di lattosio

Punti chiave

Stessa proteina, due cellule diverse: dove si interviene?

Punti chiave

Acetilazione degli istoni e attivazione di un gene

Punti chiave

Stesso genoma, identità cellulari diverse

Fonti

Regolazione dell'espressione genica

Punti chiave

L'operone lac in presenza e in assenza di lattosio

Punti chiave

Stessa proteina, due cellule diverse: dove si interviene?

Punti chiave

Acetilazione degli istoni e attivazione di un gene

Punti chiave

Stesso genoma, identità cellulari diverse

Fonti