Genetica mendeliana ed ereditarietà

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Per gli incroci con molti geni il quadrato di Punnett diventa impraticabile (un triibrido richiederebbe una tabella «8×8»): conviene calcolare le probabilità con due regole del calcolo combinatorio. La regola del prodotto dà la probabilità che più eventi indipendenti avvengano insieme moltiplicando le singole probabilità — così in «AaBbCc × AaBbCc» la probabilità di un figlio «aabbcc» è «(1/4)·(1/4)·(1/4) = 1/64», trattando ogni gene separatamente. La regola della somma dà invece la probabilità di eventi che si escludono a vicenda, addizionandole. Per stabilire se i dati sperimentali confermano un rapporto atteso si usa il test del chi-quadrato, «χ² = Σ (O − A)² / A», dove «O» sono i valori osservati e «A» quelli attesi: confrontando il valore ottenuto con una tabella (in funzione dei gradi di libertà) si decide se lo scostamento è compatibile con il caso o se il modello va respinto. Mendel stesso, privo di questo strumento, si affidò a grandi numeri per rendere trascurabili le fluttuazioni statistiche. Per determinare infine il genotipo sconosciuto di un individuo con fenotipo dominante si esegue l'incrocio di prova (testcross): lo si incrocia con un omozigote recessivo; se compare anche un solo discendente recessivo, l'individuo era eterozigote.

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Il rapporto «9 : 3 : 3 : 1» può risultare mascherato dall'epistasi, l'interazione fra geni per cui un gene nasconde l'effetto di un altro. A seconda del tipo, il rapporto diibrido si trasforma: «9 : 3 : 4» (epistasi recessiva), «9 : 7» (doppia epistasi recessiva), «12 : 3 : 1» (epistasi dominante). Un esempio legato ai gruppi sanguigni è il fenotipo Bombay: un individuo omozigote recessivo per un secondo gene non produce la sostanza «H», il precursore su cui si costruiscono gli antigeni A e B, e appare di gruppo 0 pur possedendo alleli «IA» o «IB». Sul piano molecolare, la dominanza si spiega quasi sempre come rapporto fra dosaggio genico e fenotipo: molti alleli recessivi sono varianti «di perdita di funzione», e quando una sola copia funzionante basta a garantire il fenotipo normale (aplosufficienza) l'allele funzionante appare dominante; quando invece mezza dose di prodotto non basta, l'eterozigote mostra un fenotipo intermedio, cioè la dominanza incompleta. Va infine ricordato che il legame genotipo-fenotipo non è sempre netto: la penetranza incompleta (non tutti i portatori del genotipo manifestano il carattere) e l'espressività variabile (il carattere si manifesta con intensità diverse) spiegano molte apparenti eccezioni alle regole di Mendel.

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La mappatura si affina con l'incrocio a tre punti (three-point testcross), che analizza simultaneamente tre geni associati. Fra le otto classi di gameti prodotte, le due meno frequenti derivano dal doppio crossing-over e permettono di stabilire l'ordine dei geni: il gene «centrale» è quello che, nelle classi a doppio scambio, risulta scambiato rispetto alle combinazioni parentali. Sommando le frequenze dei ricombinanti (contando i doppi crossing-over per entrambi gli intervalli in cui cadono) si ottengono le distanze fra le coppie di geni. Gli scambi vicini, però, non sono indipendenti: la presenza di uno tende a ridurre la probabilità di un altro nelle vicinanze, fenomeno detto interferenza e quantificato dal coefficiente di coincidenza. Un limite concettuale importante è che la frequenza di ricombinazione non supera mai il «50 %»: geni molto distanti sullo stesso cromosoma subiscono così tanti scambi da comportarsi come se assortissero in modo indipendente, indistinguibili da geni su cromosomi diversi. Per questo la distanza genetica dedotta dalla ricombinazione sottostima la distanza fisica reale su intervalli lunghi — i doppi scambi «non contati» accorciano la mappa — e le mappe genetiche si costruiscono sommando molti intervalli brevi e additivi, anziché misurare direttamente i geni agli estremi.

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Oltre all'eredità legata all'X recessiva esistono altri schemi non mendeliani riconoscibili dall'albero genealogico. Nell'eredità legata all'X dominante un solo allele mutato manifesta il carattere anche nelle femmine, e un padre affetto lo trasmette a tutte le figlie ma a nessun figlio maschio. L'eredità legata all'Y (olandrica) passa di padre in figlio maschio. L'eredità mitocondriale è invece esclusivamente materna: i mitocondri, con il loro piccolo DNA, provengono dalla cellula uovo, perciò una madre affetta trasmette la condizione a tutti i figli — maschi e femmine — mentre un padre affetto a nessuno. Sul versante cromosomico, la non disgiunzione è la mancata separazione di una coppia di omologhi (in meiosi I) o di due cromatidi fratelli (in meiosi II) e produce gameti con un cromosoma in più o in meno; la probabilità di trisomia 21 cresce nettamente con l'età materna, perché gli oociti restano bloccati in profase I per decenni prima di completare la meiosi. Le malattie da espansione di triplette, come la corea di Huntington, mostrano infine il fenomeno dell'anticipazione: la ripetizione «CAG» si allunga di generazione in generazione, e la patologia tende a comparire prima e in forma più grave nei discendenti, un'informazione preziosa nella consulenza genetica.